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盡管多發(fā)性硬化癥是一種非常罕見的疾病，但是這種疾病能給一個家庭帶來沉重的打擊，故醫(yī)藥界將多發(fā)性硬化癥作為研發(fā)的主要目標。接下來的幾年內(nèi)，正在研發(fā)中的一批小分子藥物將使多發(fā)性硬化癥患者的用藥選擇翻番，口服藥成為人們最為期盼的治療手段
紐約，一個刮著大風的早晨。在公共汽車上一位婦女給Rick Sommers讓位。這位婦女對于是否有座位無關(guān)緊要，但是對Sommers來說卻意義重大。自從15年前被診斷患有多發(fā)性硬化癥（MS）之后，Sommers那天開始第一次使用手杖。多發(fā)性硬化癥的發(fā)生簡直令人不可思議，這是一種免疫系統(tǒng)攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導致的疾病。
對Sommers來說，這短短的行程就如完成馬拉松比賽一樣艱苦。他所患的疾病是一種難以對付的疾病。盡管已經(jīng)進行了10年的治療，但是他的病情正在慢慢惡化。由于免疫系統(tǒng)攻擊髓脂質(zhì)，這是一種神經(jīng)細胞的保護層，多發(fā)性硬化癥能導致患者出現(xiàn)一系列的物理和認知方面的癥狀。在Sommers就被診斷出患有多發(fā)性硬化癥的1994年，當時能治療這種疾病的藥物罕見而且稀少。
“當時，只有一只藥物能治療多發(fā)性硬化癥，”Sommers回憶道。“這是一只被稱之為重組干擾素-1b（Betaseron）的藥物，我清楚地記得那時候能獲得這只藥物就像中了彩票一樣。”接著，Biogen Ide（美國生物基因公司）上市了一周給藥1次的干擾素β-1a（Avonex）。從此以后，Sommers與這只藥物建立了冷與熱的關(guān)系：雖然這只藥物能控制他的免疫系統(tǒng)改善疾病的癥狀，但是他害怕每周需注射一次和像流感一樣的藥物副作用。
值得注意的是，到目前為止，每周新增的被診斷為患有多發(fā)性硬化癥疾病的患者所使用的藥物與Sommers在20世紀90年代所使用的藥物并沒有太大的區(qū)別。
口服藥意義重大
去年夏天，在進行一系列的核磁共振和血液檢測后，34歲的Blossom Beason被診斷為患有多發(fā)性硬化癥。從此之后，她開始每周注射一次Avonex。她的醫(yī)生別無他法，只能為其提供不同類型的β-干擾素，其中包括了梯瓦公司的每天用藥1次的合成多肽類藥物克帕松（glatiramer acetate、Copaxone）。
但在接下來的幾年內(nèi)，包括諾華、賽諾菲-安萬特在內(nèi)的大型制藥公司作出了巨大努力，多發(fā)性硬化癥患者的用藥選擇將翻番，這些公司將到了收獲果實的季節(jié)。目前，至少有10只多發(fā)性硬化癥治療藥物進入研究末期，其中的許多藥物都是口服給藥，而不是此前的注射給藥，并且絕大多數(shù)藥物都是對免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)的小分子藥物。
“這是一個激動人心的時刻，”Biogen Ide公司神經(jīng)學方面的主管如是說。“多年來，我們能使用的藥物先是干擾素，然后是Copaxone，直到最近，才出現(xiàn)了突破性的藥物Tysabri。而現(xiàn)在，突然之間，我們擁有一批處于研發(fā)之中的多發(fā)性硬化癥治療藥物。”但目前，還有待觀察這些口服藥物是否比現(xiàn)有的治療藥物更有效、更安全。畢竟，想要對免疫系統(tǒng)進行成功調(diào)節(jié)不是一件容易的事情。
目前還沒有一只藥物能完全治愈多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥的研究顯示，該疾病的觸發(fā)因素包括病毒、光照太少和維生素D缺乏?？茖W家們還發(fā)現(xiàn)，只有在幼年時期極短的一段時間內(nèi)，這些觸發(fā)因素才會導致多發(fā)性硬化癥的發(fā)生。但利用先進的共焦顯微鏡和抗體技術(shù)進一步觀察腦和脊髓的問題時，研究人員意識到，多發(fā)性硬化癥已不僅僅是髓鞘的問題，軸突本身也遭到破壞。于是，軸突退化的發(fā)現(xiàn)成為一個突破口。科學家開始理解為什么干擾素類藥物會對某些患者失去作用。
對多發(fā)性硬化癥理解的轉(zhuǎn)變與對炎癥途徑認知的改善已經(jīng)對多發(fā)性硬化癥治療藥物的研究起到推動作用。第一類治療藥物是β-干擾素，但是缺乏靈活性。雖然諸如美國生物基因公司的Avonex、默克-雪蘭諾和輝瑞公司的Rebif、拜耳公司的Betaseron等β-干擾素已能延緩患者的病情進展，但是這些藥物的治療途徑并沒有區(qū)別。
小分子藥創(chuàng)造奇跡
新的小分子藥物整合了人們對免疫系統(tǒng)的理解。諾華公司免疫和感染性疾病臨床業(yè)務負責人Shreeram Aradhye說：“這些新的免疫療法的整體目標是嘗試更專業(yè)、更方便地治療多發(fā)性硬化癥，而不是全面抑制免疫系統(tǒng)。”
與此同時，許多正在研發(fā)中的小分子藥物是第一代或第二代被拒絕藥物的衍生物，主要是由于其副作用較大。這些藥物的作用途徑各不相同。諾華公司正在對多球殼菌素的衍生物進行研究，這是一種已經(jīng)在傳統(tǒng)中藥史中使用了上千年的真菌。諾華公司的一位項目負責人表示，該公司正在嘗試利用這種物質(zhì)去阻斷細胞表面的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)能指引淋巴細胞離開淋巴。
淋巴系統(tǒng)一旦被激活，T細胞和其他免疫細胞就會通過人體內(nèi)的高速高路（血管）進入其靶組織。人體內(nèi)已經(jīng)具有了一種天生的導航系統(tǒng)：細胞表面的蛋白質(zhì)將在細胞旅行的過程中為他們指明合適的出口。在20世紀90年代初，科學家們就意識到，它們也許能夠通過使人體全球定位系統(tǒng)失靈，從而改變病程。因此，美國國立多發(fā)性硬化癥協(xié)會（NMSS）首先開始對阻斷α-4-β-1整合素的效果進行研究。Biogen Ide的Tysabri就是這一研究的產(chǎn)物，相對于β-干擾素來說，是一顯著的進步，但其副作用也不容忽視。
諾華公司在研的治療多發(fā)性硬化癥的藥物芬戈莫德（fingolimod）與另一種表面細胞蛋白質(zhì)鞘氨醇-1-磷酸（SlP）結(jié)合，這種蛋白質(zhì)能發(fā)出讓免疫細胞離開淋巴結(jié)的指令。據(jù)芬戈莫德的研究者Brinkmann表示，這意味著這種藥物也能用來延緩神經(jīng)退化的進程。在一大型的Ⅲ期臨床試驗研究中，與β-干擾素相比，芬戈莫德能使多發(fā)性硬化癥的復發(fā)率下降52%，而β-干擾素只能達到30%。
由于芬戈莫德與Tysabri的作用機制類似，雖然阻塞的出口通道不同，因此，傳統(tǒng)的觀點認為需要謹慎使用芬戈莫德。事實上，在一臨床試驗中，芬戈莫德組已經(jīng)出現(xiàn)了7例局部皮膚癌。現(xiàn)在，美國多發(fā)性硬化癥協(xié)會正在焦急的等待芬戈莫德臨床試驗結(jié)果的公布，分析師們預計，該藥將于2010年上市。
雖然諾華公司的高靶向治療藥物仍處于測試階段，行業(yè)觀察家們預計，第一只上市的治療多發(fā)性硬化癥的小分子藥物將和此前使用的β-干擾素采取全面治療這一相同的途徑。例如，默克-雪蘭諾的克拉屈濱就不是只對免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，而是全面抑制淋巴細胞。
克拉屈濱是一種純核苷類物質(zhì)，由Scripps診所研發(fā)，最初是用來治療一種非常罕見的B細胞異常的白血病。癌癥患者使用的藥物是靜脈或注射，但是多發(fā)性硬化癥患者使用的是經(jīng)重新設計的口服藥物。
用抗腫瘤藥對付MS
默克-雪蘭諾還在銷售一種細胞毒素藥物米托蒽醌（mitoxantronc， Novantrone），該藥物能阻斷T細胞、B細胞和巨噬細胞的活性。這是一種激進的治療多發(fā)性硬化癥的藥物，只有在使用其他藥物無效的情況下，醫(yī)生才會使用該藥物。醫(yī)生推薦該藥物的使用劑量為每3個月1次，同時，由于心臟病和白血病的問題，還需要限制該藥物的使用總量。因此，克拉屈濱比Novantrone的接受性更廣泛，很有可能成為治療多發(fā)性硬化癥的一線用藥。默克-雪蘭諾計劃今年年中在美國和歐盟提交該藥物的新藥申請。估計該藥將獲得FDA快速審批地位，這意味著能夠在2010年上市。
另一些藥物能阻斷雙氫乳清酸酯脫氫酶，這是一種嘧啶合成的關(guān)鍵酶。由于淋巴細胞需要依賴嘧啶才能生存下去，因此，阻斷這種酶的合成將削弱T細胞的功能。其他兩只藥物——泰瓦公司的laquinimod和Biogen公司的BG-12至少到目前為止，安全性較好，這意味著這兩只藥物一旦安全性與現(xiàn)有藥物相媲美，將會產(chǎn)生巨大的吸引力。
早在20世紀50年代，德國和瑞典的醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)富馬酸酯作為局部用藥對牛皮癬有效，多年來，患者只能從配方藥師手里獲得一只復方膏劑。20年后，一家名為Fumapharm的公司決定研究一只系統(tǒng)性治療牛皮癬的藥物。1994年，該公司上市了一只口服治療牛皮癬的藥物他卡西醇（monethylfumarate、Fumaderm）。
幾年前，當一位德國神經(jīng)學家建立了多發(fā)性硬化癥和牛皮癬之間的聯(lián)系，當時認為，這兩種疾病都是由T細胞導致的疾病。他決定在其患者中試用他卡西醇。2006年，他發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物對腦部掃描中所看到的損傷產(chǎn)生了影響。但是，F(xiàn)umaderm并不是一只理想的慢性疾病的治療藥物，它能產(chǎn)生潮紅和胃腸道副作用。為了使該藥物的療效最大，副作用最小，F(xiàn)umapharm開始開發(fā)該富馬酸酯的衍生物，并最終選擇了二甲基富馬酸。美國生物基因公司與Fumapharm合作開發(fā)這只被稱之為BG-12的藥物。
Acorda公司正在開發(fā)一種鉀離子通道阻滯劑氨吡啶，它可改善脫髓鞘的神經(jīng)纖維的傳導，阻斷鉀離子通道，改善神經(jīng)脈沖的傳導，而不抑制其功能。Acorda最近將向FDA提交新藥申請。賽諾菲-安萬特公司也在嘗試使軸突絕緣，處于Ⅱ期臨床試驗的Nerispirdine能同時阻斷鉀離子和鈉離子通道，但神經(jīng)保護功能對多發(fā)性硬化癥產(chǎn)生的長期療效還有待進一步證實。
對多發(fā)性硬化癥患者來說，能同時解決多發(fā)性硬化癥免疫和神經(jīng)方面問題的口服藥物將成他們希望的燈塔。“如果我能獲得口服藥物，我?guī)缀醪辉谝馕宜嫉募膊 ?rdquo;Sommers說到。（邵建國）
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